施南生與徐克於1977年結識於佳藝電視台，由共同好友張培薇介紹，施南生曾回憶，第一次見到徐克時，覺得他像「越南難民」。1984年，施南生與徐克共同創立電影工作室，攜手打造許多經典電影，包括《難兄難弟》、《夜驚魂》、《我愛夜來香》、《英雄本色》、《刀馬旦》、《倩女幽魂》、《黃飛鴻》、《笑傲江湖II東方不敗》等。
兩人1996年6月18日在美國比弗利山舉行婚禮，婚後沒有生育小孩，據傳施南生其實非常喜歡小孩，但為了讓徐克能專心投入電影創作，兩人最後達成不生育的共識。
徐克曾告白「最好的女人」 婚變後和平分開
徐克曾在2008年公開稱讚施南生：「永遠都是最好的女人。」3年後卻爆婚變，徐克拍攝電影《龍門飛甲》期間，傳出與小33歲女助理「樂樂」交往，兩人也多次被拍到互動親密。直到2014年，施南生證實兩人已經離婚，但強調是「兩個人的事」，不願多談第三者問題。
施南生在離婚後，仍為徐克的電影擔任製片人，也不避諱一同出席公開場合。2025年第43屆香港電影金像獎上，施南生與徐克共同獲頒「終身成就獎」，金像獎協會主席爾冬陞讚揚施南生：「以其國際視野及出色的市場推廣能力，多年來不遺餘力將港產片推廣至國際影壇。」、「香港電影的歷史，因為施南生女士而改寫。」頒獎典禮上由林青霞頒獎給兩人。
